LAM

Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest rzadką, przewlekłą chorobą wywołaną mutacjami kompleksu genów TSC1 /TSC2 , co powoduje zaburzenia funkcjonowania kontrolowanych przez produkty tych genów szlaków proliferacyjnych. Choroba charakteryzuje się niekontrolowaną proliferacją atypowych, niedojrzałych komórek mięśni gładkich w obrębie ścian naczyń krwionośnych i limfatycznych płuc, śródpiersia, węzłów chłonnych i naczyń limfatycznych jamy brzusznej.  Dotyczy głównie kobiet.

W przebiegu LAM dochodzi do destrukcji torbielowatej płuc, będącej przyczyną stopniowego pogarszania się wydolności wysiłkowej. Ponadto w ponad 50% przypadków obserwowane są w nerkach naczynioakomięśniakotłuszczaki (AML) oraz w przestrzeni pozaotrzewnowej naczyniaki  limfatyczne. 

Zmiany o typie LAM występują samodzielnie lub mogą być jednym z objawów stwardnienia guzowatego (TSC). Stwardnienie guzowate jest chorobą genetyczną, występującą sporadycznie lub dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Obserwowany jest zmienny obraz kliniczny choroby. W przebiegu TSC obserwuje się mnogie guzy o typie hamartoma, szczególnie pochodzenia neurogennego, zmiany o typie naczynikowłókniaków na skórze twarzy i głowy,  padaczkę oraz o różnym stopniu uszkodzenia funkcji  poznawczych.

Szacowana częstość zachorowań na LAM w Europie i USA wynosi  1-2 na 1 000 000 osób rocznie. Roczna częstość nowych zachorowań obliczana jest na 100 przypadków, aczkolwiek uważa się, że liczba przypadków LAM związanego z TSC jest zaniżona.

Na LAM chorują głównie kobiety. Wśród czterech udokumentowanych zachorowań u mężczyzn, w trzech przypadkach stwierdzono TSC.

Wiek chorych na LAM waha się w granicach od 12 do 79 lat, a średnia wynosi ok. 33 lat. Diagnoza postawiona w wieku pomenopauzalnym stawiana jest rzadko, aczkolwiek w ostatnim okresie częściej i większość z tych kobiet przyjmowała hormonalną terapię zastępczą. Chore na LAM nie różnią się w istotny sposób od reszty populacji wiekiem pierwszej miesiączki, sposobem miesiączkowania, używaniem leków antykoncepcyjnych, czy paleniem tytoniu. Częściej jednak mają trudności z zajściem w ciążę, obserwuje się u nich większą liczbę spontanicznych poronień i większą tendencję do powstawania włókniaków, mięśniaków macicy i torbieli jajnikowych. Rodzinne zachorowania na LAM dotyczą chorych  na TSC natomiast nie obserwuje się tego zjawiska u chorych na sporadyczny LAM.

Proliferacja komórek okołonaczyniowych związana jest z mutacjami genów TSC1 i /lub TSC2. Gen dla TSC1 zlokalizowany jest w obrębie chromosomu 9q34, a dla TSC2 w obrębie  chromosomu 16p. 13.3. Należą one do grupy genów hamujących rozwój guzów, a ich ekspresję wykazuje wiele tkanek. Produktem genu TSC1 jest hamartyna, zaś TSC-2  tuberyna. Kompleks tych białek jest integratorem sieci sygnałowej regulowanej przez liczne czynniki wzrostowe. Produkty genów TSC hamują aktywność kinazy mTOR/p70S6 regulującej cykl komórkowy oraz hamującej przewodnictwo sygnałów międzykomórkowych regulujących poliferację. Komórki pozbawione funkcji tuberyny proliferują bez dodawania czynników wzrostowych. Uważa się, że przyczyną sporadycznej postaci LAM jest mozaikowatość dla genu TSC 2. Dodatkowe mutacje somatyczne powodujące utratę heterozygotyczności, a zatem utratę funkcji tuberyny. Komórki LAM uwalniają wiele parakrynnych substancji wzrostowych i czynników mitogennych m.in.: angiotensynę II, szybko poruszające się białka  typu I-C (HMGI-C), transformujący czynnik wzrostowy - (TGF-1), czynnik wzrostowy dla fibroblastów (FGF), czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego (PDGF) i ich receptory. Do destrukcji miąższu płuc z formowaniem cyst prowadzi zaburzenie równowagi pomiędzy metaloproteinazami tkankowymi (MMP-2 i MMP-9) a tkankowym inhibitorem metaploproteinaz-3. Wydaje się, że pewną rolę odgrywają zmiany stężenia hormonów płciowych nałożone na osobnicze właściwości organizmu, bowiem szlaki proliferacyjne wiedzione przez receptory dla hormonów płciowych zazębiają się ze szlakami aktywacji kompleksu kinazy tyrozynowej. 

W przebiegu choroby niezależnie od wieku stwierdza się wysokie stężenie estrogenów. Komórki LAM wykazują ekspresję receptorów estrogenowych (80%) i progesteronowych (50-70%).

W patogenezie LAM istotną rolę odgrywa stymulacja limfangiogenezy, której przejawem jest wzrost ekspresji podoplaniny, naczyniowych czynników wzrostowych (VEGFC i D) oraz receptora  dla VEGF-3. We krwi chorych na LAM obserwowano krążące metastatyczne komórki LAM, a patogeneza i przebieg choroby naśladują proliferację nowotworową.  Opisano nawroty choroby w przeszczepionym płucu, pomimo że narządy pobrane do przeszczepów pochodziły od mężczyzn.

Najczęściej obserwowanymi pierwszymi objawami choroby są: duszność wysiłkowa (74%), odmy samoistne:  wstępnie -37%, w ogóle -69%,  kaszel (32%), bóle w klatce piersiowej (22%). U 7-13% chorych opisywano gromadzenie się chłonki w jamie opłucnowej, a u 5% w jamie otrzewnowej. Występują krwioplucia (18%) lub wykrztuszanie chłonki (7%). Odma  opłucnowa jest u około jednej trzeciej chorych pierwszym objawem LAM i jest średnio ponad  trzykrotnie obserwowana w przebiegu choroby.

Osłuchowo najczęściej słyszalne są świsty,  a w przypadku odmy lub płynu w opłucnej stwierdza się objawy związane z tymi stanami. Zmiany pozapłucne,  takie jak powiększenie węzłów chłonnych, cysty tkanek miękkich, występują u 1/3 chorych. W około 50% przypadków obserwowane są naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek. Przebiegają one najczęściej bezobjawowo, ale mogą być przyczyną krwinkomoczu i krwotoków z dróg  moczowych. Ponadto stosunkowo częściej u chorych na LAM niż ogólnej populacji obserwuje się mięśniaki macicy i torbiele jajników.

Rozpoznanie LAM opiera się na badaniu podmiotowym i przedmiotowym, badaniach dodatkowych, w tym szczególnie tomografii komputerowej klatki piersiowej, oznaczeniu stężenia naczyniowego czynnika wzrostowego typu D (VGF-D) w surowicy (powyżej 800pg/ml), a przede wszystkim na ocenie wycinków histologicznych pobranych z płuc, guzów nerek lub zmian z przestrzeni pozaotrzewnowej (Tabela 1).

W badaniu radiologicznym klatki piersiowej najczęściej widoczne są obustronne drobnoplamiste i siateczkowate zagęszczenia, cysty i torbiele. W początkowym okresie choroby obraz radiologiczny bywa prawidłowy. Czasem jedynym objawem radiologicznym może być nadmierne rozdęcie tkanki płucnej. Progresja choroby doprowadza do powstawania torbielek. Często widywane są odmy opłucnowe oraz płyn w jamie opłucnowej, najczęściej gromadzący się jednostronnie. Wyrazem pogrubienia naczyń chłonnych i gromadzenia się chłonki w śródmiąższu płuca są linie Karleya B.

W badaniu TKWR stwierdza się typowe liczne, dobrze odgraniczone cysty z regularną cienką ścianą, o średnicy 10 - 20 mm,  rozproszone równomiernie w miąższu obu płuc. W przypadku chorych z krwinkotokami lub chłonkotokami stwierdza się obraz „matowej szyby”,  związany  z wypełnieniem pęcherzyków płucnych. Czasem bywają powiększone węzły chłonne wnęk, śródpiersia oraz zaotrzewnowe. Ponadto w obrębie przestrzeni zaotrzewnowej obserwuje się poszerzenia naczyń limfatycznych oraz naczyniaki limfatyczne. Obraz TKWR zmian płucnych jest na tyle charakterystyczny, że odgrywa istotną rolę w ukierunkowaniu rozpoznania LAM.

Ograniczenie przepływów w drzewie oskrzelowym jest najczęściej opisywanym typem zaburzeń czynnościowych (57%), chociaż całkowita pojemność płuc waha się w szerokich granicach od wartości prawidłowych do zwiększonych lub zmniejszonych. Wstępnie, u około 30% chorych stwierdza się prawidłowe wskaźniki objętościowe płuc. Najczulszym wskaźnikiem uszkodzenia płuc jest upośledzenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla, zmniejszenie dystansu w 6-minutowym teście chodu oraz destaturacja w trakcie tego badania.

Materiał do badania histologicznego pobierany jest podczas biopsji otwartej płuca lub rzadko biopsji transbronchialnej płuca.  

Obserwowana jest proliferacja dwóch typów komórek: drobnych wrzecionowatych  o typie  komórek mięśniowych, wykazujących obecność alfa aktyny i desminy oraz komórek   wielokształtnych o charakterze  nabłonkowatym wykazujących obecność antygenu HMB-45.  Ponadto komórki LAM wykazują na swojej powierzchni obecność receptorów estrogenowych i progesteronowych. Podstawą rozpoznania jest stwierdzenie tych atypowych komórek proliferujących w obrębie ścian naczyń i oskrzelików z wytwarzaniem torbielek.

• Histiocytoza z komórek Langerhansa

W przebiegu choroby może dojść nie tylko do zajęcia płuc, ale także kości lub skóry. Chorują też osoby młode, w większości palące tytoń.

• Rozedma płuc

Choroba dotyczy osób palących tytoń lub marihuanę,  a torbiele rozedmowe nie mają wyraźnych ścian, bywają różnokształtne, czasem policykliczne, a wiązki naczyniowe zlokalizowane są centralnie.

• Zespół Brit-Hogg-Dubégo

Choroba wynika z zaburzeń czynności genu hamującego rozwój nowotworów (którego produktem jest follikulina) i dysfunkcji szlaku sygnałowego kinazy tyrozynowej. Dziedziczona jest autosomalnie dominująco. W jej przebiegu dochodzi do odmy opłucnowej, torbieli zlokalizowanych w środkowych i dolnych polach płucnych, zmian skórnych o typie włókniaków przymieszkowych (fibrofolliculoma) i  trichodiscoma i oraz różnego typu nowotworów nerki.

• Limfangiomatoza i hemangiomatoza, naczyniaki limfatyczne

Limfangiomatoza to choroba wynikająca z rozplemu naczyń limfatycznych i komórek mięśniowych ich ściany oraz chłonkotokiem, limfadenopatią, naczyniakami limfatycznymi i zajęciem kości (choroba Gorhama). W różnicowaniu pomocne jest barwienie przeciwciałami anty-HMB-45. Zmiany w obrębie naczyń wymagają odróżnienia od hemangiomatozy i naczyniaków limfatycznych.

• Niegdyś LAM próbowano leczyć metodami antyestrogenowymi: podając medroksyprogesteron, dokonując resekcji jajnikow metodą chirurgiczną lub za pomocą blokady farmakologicznej analogami LH-RF (czynnik uwalniający hormon luteinizujący). Leczenie to miało jednak wątpliwą skuteczność i obecnie nie jest rekomendowane.

• Zasadniczym rekomendowanym leczeniem LAM są inhibitory mTOR sirolimus i ewerolimus.

Randomizowane badanie MILES wykazało skuteczności sirolimusu u chorych na LAM i  przyczyniło się do rejestracji leku w tym wskazaniu. Chore na LAM leczone sirolimusem wykazywały stabilizację parametrów wentylacyjnych płuc, zmniejszenie objawów  związanych z chorobą i poprawę jakości życia.

Lek podawany jest w dawce zależnej od osiąganego stężenia terapeutycznego w surowicy (od 5-15 ng/ml). W ostatnim okresie wykazano skuteczność niższych dawek sirolimusu (stężenie od 5-10ng/ml), co skutkowało mniejszą częstością i nasileniem objawów niepożądanych i lepszą tolerancją leczenia.

Wysoką skutecznością w leczeniu naczynikomięśniaków nerek u chorych na LAM i TSC cechuje się inny inhibitor mTOR – ewerolimus. Wykazano, że 24 tygodniowe leczenie everolimusem u 42% chorych powodowało redukcję o ponad 50%, a u 80% chorych o ponad 30% wszystkich ocenianych zmian nerkowych.

Leczenie inhibitorami mTOR jest stosunkowo dobrze tolerowane, a najczęściej  obserwowanymi objawami niepożądanymi są: afty i zapalenie śluzówek jamy ustnej, dolegliwości dyspeptyczne, hipercholesterolemia oraz zmiany typu trądzikowego na skórze.

Generalnie w leczeniu chorych na LAM, u których: obserwowany jest szybki postęp choroby (spadek FEV1 o 0,3l  lub DLCO o 10% w ciągu roku) lub obecne są naczyniakotłuszczaki nerek, których średnica przekracza 3 cm, lub obecne są duże zmiany o typie lymphangioleiomyoma, lub chłonkotok w opłucnej, lub otrzewnej zalecany jest sirolimus.

• Oktreotyd

Wykazuje on pewną skuteczność w leczeniu chłonkotoku.

• Inhibitory aromatazy, inhibitory metaloproteaz (doksycyklina), statyny oraz hydroksychlorochina

Nie wykazano istotnej poprawy po wyżej wymienionych lekach.

• Leki rozszerzające oskrzela

Są wskazane u chorych z cechami obturacji.

• Inne leki w toku badań

Przedmiotem badań są leki działające na szlakach metabolicznych związanych z LAM: inhibitory Rheb (transferazy farnezylowej),  selektywni antagoniści receptorów estrogenowych (fispemifen), inhibitory kinazy tyrozynowej (imatynib), inhibitory angiogenezy (bewacyzumab), czy przeciwciała anty-VEGF-D.

• Operacje

Naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek leczone są chirurgicznie: wykonuje się resekcję zmiany z oszczędzeniem miąższu nerek lub embolizację. Szczególną uwagę należy zwrócić na zmiany >4 cm, które mogą być przyczyną groźnych dla życia krwotoków. Z uwagi na możliwość leczenia inhibitorami mTOR, tylko w wyjątkowych przypadkach należy rozważać leczenie chirurgiczne.

• Pleurodeza

W przypadku zaopatrywania odmy nawet pierwszej w życiu, u osoby z LAM wskazana jest pleurodeza, z uwagi na duże ryzyko kolejnej odmy. Po założeniu drenu odma nawraca u około 2/3 chorych, natomiast po pleurodezie chirurgicznej lub chemicznej u 1/3.

Nie stanowi ona przeciwwskazania do transplantacji płuc, aczkolwiek zwiększa ryzyko krwawienia i odmy w przeszczepionym płucu.

• Transplantacja płuc

Chore na LAM z niewydolnością oddechową (VO2max <50% wartości należnej) kwalifikują się do przeszczepienia płuc. Obustronny przeszczep wiąże się z lepszym rokowaniem i mniejszą częstością powikłań. Wyniki są podobne jak przy transplantacji z innych powodów: około 60% chorych przeżywa 5 lat, a około 30% 10 lat.

Zalecana jest dieta zbilansowana z ograniczeniem cukrów i tłuszczy.

U chorych z chłonkotokiem wskazana jest dieta beztłuszczowa z suplementacją średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych.

Podróż samolotem jest dobrze tolerowana, szczególnie przez chorych po pleurodezie. U 10-20% chorych w podróży może pojawić się ból, niepokój, duszność, sinica lub krwioplucie. U 2% podróżujących stwierdzano odmę opłucnową, niewymagającą jednak hospitalizacji.

Nie zaleca się przyjmowania doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny ani innej  hormonalnej terapii estrogenowej.

Ciąża stanowi większe ryzyko postępu choroby, odmy i innych powikłań związanych z chorobą. Decyzję o posiadaniu dziecka należy rozważyć indywidualnie z lekarzem leczącym LAM oraz ginekologiem.

Rokowanie w LAM jest zmienne i zależy od indywidualnego przebiegu choroby.  U około 30% chorych przebieg LAM nie jest dynamiczny i wejście w okres menopauzy stabilizuje postęp choroby. Korzystnymi czynnikami rokowniczymi są: mniejsze nasilenie zmian radiologicznych, dobre parametry objętościowe płuc i wysoki wskaźnik transferu dla tlenku węgla oraz menopauza.

Wprowadzenie leczenia sirolimusem w znaczący sposób wpłynęło na poprawę jakości życia i rokowania chorych na LAM.